PlusAchtergrond

Hoe Nederland de kennis voor een kansrijk coronavaccin uit handen gaf

Het vaccin is er nog niet, maar er is al getouwtrek om. Beeld Rein Janssen

Een kansrijk coronavaccin waaraan een Amerikaanse farmaceut werkt, is gebaseerd op Nederlands onderzoek. Die kennis had hier kunnen blijven, maar de overheid bedankte ervoor. Wat rest, is afwachten wanneer het vaccin deze kant op komt.

Op een stralende middag schuift – op 1,5 meter van elkaar – een trio aan in de lommerrijke achtertuin van een statige woning in Oegstgeest. Wat bewoner Dinko Valerio (63), Lex van der Eb (86) en Ronald Brus (56) vooral bindt, is een verleden bij het Nederlandse biotechbedrijf Crucell, dat in 2011 werd overgenomen door Johnson & Johnson. Dit Amerikaanse farma­bedrijf – het grootste ter wereld – is nu in de race om het coronavaccin te ontwikkelen.

Van de ruim 100 kandidaat-vaccins, die er volgens de Wereldgezondheidsorganisatie nu zijn, dichten veel ingewijden Johnson & Johnson de beste papieren toe. En juist dat vaccin is gebaseerd op in Nederland ontwikkelde biomedische technologieën: AdVac en PER.C6.

Het trio in de ­achtertuin stond aan de basis van die succesvolle technologieën, waarbij met name Van der Ebs pionierswerk doorslaggevend was. De drie mannen noemen het eervol dat hun werk de basis vormt van een vaccin dat van levensbelang kan zijn voor miljarden mensen.

Toch moet Van der Eb, Valerio en Brus iets van het hart: deze kennis is nu in Amerikaanse handen, maar hád van Nederland kunnen zijn. Dat zou Nederland nu een veel betere uitgangspositie hebben gegeven, mocht het vaccin succesvol blijken.

Brus: “Als het aan ons had gelegen, was Nederland bij een pandemie verzekerd geweest van voldoende vaccins, maar de overheid had nul belangstelling.”

Het zit vooral Brus dwars. Als bestuurder en later ceo van Crucell liep hij in de periode 2000-2011 de deur plat bij het RIVM en het Nederlands Vaccin Instituut (NVI), in de hoop op samenwerking en – beter nog – overname van de overheidsinstelling. “Tientallen keren ben ik er geweest. Ik kan de parkeerplaats in Bilthoven nog uittekenen. We hebben er eindeloos aan geduwd en getrokken.”

Onverwachte bijvangst

De ontdekking van die baanbrekende technologieën begon bij Van der Eb, die vanaf 1970 aan virussen en cellen knutselde. Hij vond uit hoe een bepaald stukje dna uit een virus een gewone cel in een kankercel kan veranderen. Die techniek om de celcyclus te wijzigen is ‘een hoeksteen van de hedendaagse genetica en celbiologie’, zei hoogleraar moleculaire biologie Piet Borst ooit. Er zijn geruchten dat Van der Eb zelfs op de shortlist voor de Nobelprijs heeft gestaan. De wetenschapper was, met zijn postdoc Frank Graham, in 1973 de eerste die het erfelijk materiaal van menselijke cellen kon manipuleren.

Die kennis kwam hem 22 jaar later weer van pas, toen hij met Valerio de technologie PER.C6 ontwikkelde. Hoewel dit niet goed deed waar het oorspronkelijk voor bedoeld was – een productiesysteem voor gentherapie – was er wel een grote, onverwachte bijvangst: de technologie bleek zeer geschikt voor het ontwikkelen en op grote schaal produceren van vaccins. AdVac is de naam van een ‘gepimpte’ versie van het vaccin, dat met PER.C6 kan worden geproduceerd. Het vormt de basis voor een effectief en veilig vaccin.

De naam AdVac is door Ronald Brus verzonnen. Ook de naam van het bedrijf, ‘Crucell’ – een Engelse verbastering van ‘crucial’ en ‘cell’ – komt uit de koker van Brus.

Via een octrooi werden twee partijen eigenaar van PER.C6: de Universiteit Leiden, Van der Ebs toenmalige werkgever, en Valerio’s bedrijf IntroGene (later Crucell). Waar wetenschappers Valerio en Brus als bestuurders van Crucell ook oog hadden voor de commercie, is Van der Eb altijd de man van de wetenschap geweest. Hij werkte tot zijn pensioen bij de universiteit. Daarna werd hij, mede als dank voor zijn pionierswerk, met open armen ontvangen bij Crucell, waar hij tot 2013 adviseur was.

Crucell kocht de universiteit in 1998 uit door acht jaar lang 300.000 gulden per jaar te betalen. Dat bleek voor het bedrijf financieel een gouden greep. Het vormde de opmaat voor een succesvolle beursgang en uiteindelijk de overname door Johnson & Johnson. Het Amerikaanse bedrijf wilde AdVac en PER.C6 per se hebben en legde 2,8 miljard euro op tafel. Het maakte onder anderen Brus en Valerio multimiljonair.

Het enorme overnamebedrag komt niet uit de lucht vallen: de technologieën van Crucell zijn immers uitermate geschikt om op systematische wijze vaccins te ontwikkelen. AdVac en PER.C6 werden doorontwikkeld en leverden al een ebolavaccin op dat in Rwanda wordt gebruikt. Ook vaccins tegen onder meer zika en hiv zijn dankzij die technologieën in een vergevorderd stadium.

Tegen het coronavirus moeten PER.C6 en AdVac opnieuw de klus klaren voor Johnson & Johnson. De farmaceut spint tot nu toe garen bij dat vooruitzicht. Brus: “Toen Johnson & Johnson op 30 maart aankondigde ruim 1 miljard vaccins te gaan produceren met onze PER.C6- en AdVacmethode, steeg de beurswaarde met 8 procent – dat is 30 miljard dollar.”

Wereldwijd toonaangevend

Als Johnson & Johnson succesvol blijkt, is het maar de vraag wanneer Nederland het vaccin kan gebruiken – terwijl het vaccin is gebaseerd op aan de Leidse universiteit ontwikkelde kennis én een deel van het onderzoek nog steeds plaatsvindt op Nederlandse bodem: in Leiden, waar de ex-medewerkers van Crucell nu in een dochteronderneming van Johnson & Johnson opereren, Janssen Vaccines.

Die huidige afhankelijke positie had voor­komen kunnen worden, stellen de mannen, als de overheid mee was gegaan in een overname van, of in elk geval samenwerking met het NVI. Valerio: “Het zou een match made in heaven zijn geweest. Crucell kon met PER.C6 en AdVac aan vaccins sleutelen, in Bilthoven wisten ze hoe je vaccins op grote schaal kon produceren.”

Het corona vaccin is er nog niet, maar er is al getouwtrek om de eerste vaccins.Beeld Rein Janssen

Het NVI kwam in 2003 voort uit de vaccin­sectie van het RIVM, op dit terrein decennialang wereldwijd toonaangevend. Het beschikte over een fabriek waar vaccins voor de hele wereld werden geproduceerd.

Brus: “Nederland had een geweldige staat van dienst. Het liep in de jaren zestig en zeventig voorop met ­ingenieuze productiemethoden voor bijvoorbeeld het poliovaccin. Totdat een techniek werd uitgevonden om het vaccin in vaten te kweken, ging dat allemaal heel inefficiënt. Nederland liep voorop met celkweek en het maken van producten daarmee.”

Het ontbreken van een verdienmodel bij het NVI stuitte Crucell tegen de borst. Brus: “Ze ontwikkelden technologieën en gaven die gratis weg. Grote farmaceutische bedrijven verdienden er honderden miljoenen per jaar mee. Het was totaal niet zakelijk. Dat zakelijke wilden wij erin brengen.”

Valerio: “We dachten: als we elkaars kennis combineren, kunnen we mondiaal de grootste worden. Ik kon indertijd nauwelijks geloven dat ik in mijn gesprekken met het RIVM niet te maken kreeg met een vakman of vakvrouw, maar met Hans Pont, een ex-vakbondsleider die aan het einde van zijn carrière de leiding over het RIVM had gekregen. Die wilde duidelijk zijn rustige baantje niet laten verstoren door een ondernemend initiatief.”

Het NVI zelf stond welwillend tegenover samenwerking, blikt Ben van der Zeijst, destijds wetenschappelijk directeur van het instituut, terug. “We waren een overheidsinstantie. Het was gezond dat onze medewerkers met het ­bedrijfsleven kennismaakten.” Maar overname bleef lange tijd onbespreekbaar. “Vaccin­productie gold toen nog als publieke taak, het ministerie van Volksgezondheid was niet bereid tot privatisering.”

Dat standpunt wankelde, zag ook Thijs Veerman, die tot 2007 algemeen directeur was van het NVI: “De overheid worstelde met de vraag: moeten we wel een eigenstandig vaccininstituut in de lucht houden? Is het niet te duur? En het NVI zou een interessante aanvulling zijn geweest voor Crucell.”

Het instituut wist dat het te klein was om zelfstandig voort te bestaan. Een productiefaciliteit voor vaccins overeind houden was misschien nuttig met het oog op een toekomstige epidemie, maar ook kostbaar. In omringende landen stootten overheden verlieslijdende vaccin­fabrieken af.

Toch hield het ministerie van Volksgezondheid lange tijd de boot af, ook bij suggesties voor een tussenvorm: publiek-private samenwerking. “Het ministerie was er niet gevoelig voor, had weinig aandacht voor ons,” zegt een oud-medewerker van het NVI. “Er kwam geen enkele beweging op gang.”

Dat veranderde in de nasleep van de kredietcrisis. In 2009 besloot Ab Klink als minister van Volksgezondheid het NVI te verkopen. Crucell zat bij de laatste drie overnamekandidaten, maar de keuze viel in 2012 op Serum Institute uit India, dat 32 miljoen euro betaalde. “Dat was in onze ogen zowel qua prijs als qua toekomst­plannen de beste partij,” aldus Nico Oudendijk, door het ministerie destijds ingeschakeld om de verkoop te begeleiden.

Brus kan zich er nog altijd niets bij voorstellen: “Wij hadden tien jaar lang geprobeerd het NVI te kopen of samen te werken. Ik weet niet meer wat we uiteindelijk boden, maar ons eerste bod – van jaren daarvoor – lag rond de 75 miljoen euro. Toen was het instituut nog top of the bill. Nadien werd het steeds minder en ging ons bod omlaag.”

‘Er komt een keer een pandemie’

Vanwege het vooruitzicht van privatisering vertrokken steeds meer medewerkers, onder meer naar Crucell. Zo werd het NVI uitgehold.

Brus en Valerio vinden de keuze voor de Indiërs nog steeds verbijsterend. Brus: “India trekt je mee in een race naar de bodem. Die hebben geen toegevoegde wetenschappelijk waarde, het gaat alleen om prijsconcurrentie. Wij hadden ook het Nederlands belang voor ogen.”

“We hadden de staatsvaccinbedrijven van Zwitserland en Zweden overgenomen. Wat was er nou logischer dan in Nederland hetzelfde te doen? We vonden dat Nederland de kennis op dit terrein moest behouden.”

Crucell deed tussen 2001 en 2010 ook meermaals een aanbod waarbij Nederland in geval van een pandemie verzekerd zou zijn van snelle vaccinproductie. Ook dat trok de overheid niet over de streep.

Brus: “De lethargie was pathologisch. De liefde kwam maar van één kant, terwijl de Amerikanen na 9/11 bij ons de deur platliepen en wij een steeds grotere speler werden. Het Amerikaanse leger, het ministerie van Homeland Security – iedereen kwam naar ons toe om zaken te doen.”

“We hebben ze in Den Haag nog voorgehouden dat onze PER.C6-technologie kon worden gebruikt voor ‘pandemic preparedness’. Wij wisten: er komt een keer een pandemie. Je had Sars gehad in 2002, de Mexicaanse griep in 2009, het was een kwestie van tijd voordat er een virus kwam dat zo groot kon worden als corona nu.”

“Wij hadden een prepared-package voor pandemieën. Nederland kon zich inkopen. Een soort verzekering, voor 8 ton per jaar geloof ik. Het idee: zet een paar 500 litertanks in Bilt­hoven neer. Wij gaan genetisch knutselen en jullie kunnen het vaccin in die tanks laten groeien. Je zet iets neer waarvan je hoopt dat je het nooit hoeft te gebruiken, maar waar je wel op kunt terugvallen. Er was totaal geen interesse voor.”

Met de wijsheid van nu was dat vermoedelijk anders geweest. Een veeg teken is dat minister Hugo de Jonge (Volksgezondheid) de privatisering van onderzoekscentrum Intravacc, het laatste NVI-onderdeel dat nog niet is afgestoten, heeft opgeschort vanwege de coronacrisis.

Johnson & Johnson heeft via de overname van Crucell een fabriek in Leiden die 300 miljoen vaccins kan leveren. Dat betekent niet dat Nederland automatisch vooraan staat bij de distributie. Mocht de firma volgens planning begin 2021 een werkend vaccin hebben, dan moet Nederland zich waarschijnlijk mengen in de machtsstrijd die ontbrandt. Landen of samenwerkingsverbanden als de EU zullen zich verdringen om als eerste hun bevolking te kunnen inenten. Bij verdeling van het vaccin tegen de Mexicaanse griep in 2009 verdrongen rijke landen de arme, al liep die epidemie met een sisser af.

Paul Stoffels, topman van Johnson & Johnson, zei onlangs op de Vlaamse zender VRT dat er geen afspraken zijn met overheden over distributie. Zelfs medewerkers die aan het vaccin werken, hebben niet eerder toegang.

‘Trump wedt op twee paarden’

Brus denkt dat Amerika straks als eerste aan de beurt is, omdat het fors investeert in mogelijke vaccins. “Trump wedt op twee paarden. In maart sorteerde hij voor op het vaccin van Johnson & Johnson, een tamelijke safe bet. Ook zet hij in op het experimentelere vaccin van het bedrijf Moderna, een rna-vaccin (zie kader). Hij steunt beide projecten met een half miljard dollar. Je denkt toch niet dat Trump toestaat dat de eerste vaccins van Amerikaanse bedrijven naar niet-Amerikanen gaan? In de aanloop naar de presidentsverkiezingen zal Trump alle 328 miljoen Amerikanen een coronavaccin beloven.”

Brus voorziet dat Johnson & Johnson de eerste vaccins zal produceren op Amerikaans grondgebied. “Dat geeft Amerika de zekerheid dat die vaccins via een wettelijke procedure genationaliseerd kunnen worden. Het spul mag dan simpelweg het land niet uit. Hetzelfde deed Amerika met het vaccin tegen de Mexicaanse griep.”

Als Johnson & Johnson ook in Leiden vaccins gaat produceren, geeft dat Nederland een juridisch troef. De Vorderingswet, mede bedoeld voor pandemieën, maakt het mogelijk vaccins in beslag te nemen voor de volksgezondheid. “Het is aan de minister-president de regeling in werking te stellen,” zegt UvA-staatsrechtgeleerde Wouter Hins. Johnson & Johnson heeft dan wel recht op een schadevergoeding, en Nederland stort zich in een geopolitiek wespennest.

Serum Institute of India, de grootste vaccinproducent ter wereld, die in 2012 het NVI voor de neus van Crucell wegkaapte, neemt al positie in. Het wil nog dit jaar 60 miljoen doses maken van een mogelijk coronavaccin ontwikkeld in Oxford. Dat moet wel in India worden geproduceerd, zei Serumtopman Adar Poonawalla tegen Reuters. “De meeste doses gaan naar Indiërs, en pas daarna naar het buitenland, althans aanvankelijk.”

Johnson & Johnson tuigt al fabrieken in de VS en Azië op, om vanaf 2021 een miljard doses te produceren. Als het vaccin niet werkt, valt dat onder het bedrijfsrisico. “We zien dit niet als businesscase, maar als manier om te helpen,” zei topman Stoffels eerder tegen de VRT. Als ­andere kandidaat-vaccins eerder op de markt komen, juicht hij dat toe. “We hebben zo’n vijf miljard doses nodig voor mondiale groeps­immuniteit, het zou goed zijn als er meerdere vaccins komen.”

Het ministerie van Volksgezondheid meldt desgevraagd dat er geen afspraken zijn met Johnson & Johnson of Serum Institute over vaccindistributie. Wel heeft Nederland 50 miljoen euro gestopt in de Coaliton for epedimic preparedness innovation (Cepi), een organisatie die vaccinonderzoek financiert.

Lex van der Eb noemt het ‘ongemakkelijk’ dat zijn ontdekking aan een Nederlandse universiteit via een miljardenverkoop naar een buitenlands bedrijf is gegaan. “Mooi dat je er mensen mee kunt helpen, maar ik had graag gezien dat Nederland er garen bij had gesponnen.”

De emeritus hoogleraar weet niet of hij zelf nog kan profiteren van een vaccin dat op zijn eigen werk is gebaseerd. “Als het vaccin er komt, hoop ik mee te maken dat mijn vrouw Titia en ik er wat van krijgen.”

KORTOM

- Het Amerikaanse farmaconcern Johnson & Johnson werkt aan een kansrijk coronavaccin dat in 2021 op de markt moet komen

- De fundamentele kennis voor dat coronavaccin komt uit Nederland

- Het Nederlandse farmabedrijf Crucell bood de overheid eerder aan mee te liften op die kennis, zodat Nederland in de toekomst in het geval van een pandemie snel toegang zou hebben tot een vaccin

- De overheid sloeg samenwerking af en Crucell werd overgenomen door Johnson & Johnson

Vaccins op grote schaal

De PER.C6-technologie is van belang om op grote schaal vaccins te kunnen produceren. De technologie maakt groei van het adenovectorvirus mogelijk. Dat is noodzakelijk om het essentiële deel van het vaccin in de menselijke cel te krijgen. Een bioreactor van 1000 liter levert genoeg vectorvirus op voor een miljoen vaccins.

De PER.C6-technologie komt voort uit onderzoek van Lex van der Eb. Hij ontdekte in 1970 dat een onschuldig verkoudheidsvirus (het adenovirus) gekweekte menselijke cellen kan ­veranderen in tumorcellen, die zich oneindig blijven delen.

In 1973 ontdekte Van der Eb met z’n Canadese collega Frank Graham ook welk deel van het dna van het adenovirus verantwoordelijk is voor die oneindige celdeling.

Ze konden het dna van het adenovirus bewerken en zo een oneindige celdeling in gang zetten.

Het is bijzonder dat Van der Eb ­menselijke cellen in een laboratorium­setting oneindig kon laten delen. ­Normaal gesproken verliezen cellen bij deling namelijk een beetje genetische informatie, dna, waardoor ze uiteindelijk ophouden met delen. Na vijftig of zestig keer delen sterft een ‘normale’ laboratoriumcel.

Met behulp van deze ontdekking ­ontwikkelden Van der Eb en Dinko Valerio in 1995 de cellijn PER.C6 (onsterfelijk gemaakte menselijke cellen). Valerio wilde er gentherapie mee ontwikkelen. Dat lukte niet. De methode bleek wel zeer bruikbaar voor het ­produceren van vaccins.

AdVac: een lift naar de cel

Een vaccin moet ervoor zorgen dat het lichaam immuniteit tegen het virus opbouwt, zonder ziek te worden. Daartoe zet het vaccin een immuun­reactie in gang, die wordt opgeslagen in het immuunsysteem. Mocht iemand vervolgens besmet worden met dat virus, dan kan het lichaam het zelf onschadelijk maken. De WHO telt tot nu toe ruim 100 kandidaat-vaccins tegen het coronavirus. Ze verschillen in de manier waarop ze de immuunreactie proberen aan te wakkeren.

Sommige van die vaccins bevatten dode virusdeeltjes of genetisch bewerkte virusdeeltjes. Modernere kandidaat-­vaccins willen het genetische materiaal (dna of rna) rechtstreeks in het lichaam injecteren. Die methode heeft potentie, maar er zijn nog geen goedgekeurde dna- en rna-vaccins op de markt.

De kern van de AdVacmethode is dat het een onschuldig verkoudheidsvirus (het adenovirus) gebruikt om het essentiële, werkzame deel van het vaccin in de menselijke cel te laten komen. Het adenovirus geeft het essentiële vaccinstukje als het ware een lift naar de plek van bestemming, en stimuleert daarnaast de afweerreactie.

“Het adenovirus is voor die toepassing een beetje veranderd,” zegt viroloog en vaccinontwikkelaar Hanneke Schuitemaker van Johnson & Johnson. “Uit de genetische code van het adenovirus – het dna – wordt een stukje weggehaald, waardoor het adenovirus zich niet meer kan vermeerderen. Daarom krijgen de mensen bij wie je het vaccin inspuit geen snotneus of verkoudheid. Op de lege plek wordt een stukje dna van een ander virus geplakt: in dit geval het coronavirus.”

Nadat het vaccin is ingespoten, levert het adenovirus zijn lading af bij een cel. Dat zet aan tot vorming van antistoffen en andere immuunreacties. In jargon: het adenovirus is de ‘vector’ om een stukje van het coronavirus de cel in te krijgen. (Dit soort vaccins heten dan ook vectorgebaseerde vaccins.)

Van alle pogingen een coronavaccin te ontwikkelen, dicht toponderzoeker en hoogleraar epidemiologie Jaap Goudsmit die van zijn oud-werkgever Johnson & Johnson de beste kansen toe. “Zo’n 95 procent van alle vaccins mislukt – niet omdat ze niet effectief zijn, maar omdat ze niet veilig zijn; er zijn te veel bijwerkingen. Johnson & Johnson heeft via de werkwijze die nu ook bij het mogelijke coronavaccin wordt gehanteerd al een veilig ebolavaccin gelanceerd. Andere methoden zijn veel onzekerder.”

Lex van der Eb

Beeld Marc Driessen

1934 geboren in Bandoeng, Java

1962-1963 militaire dienst; ­onderzoek pokkenvaccin

1968 promotie fysisch-chemische eigenschappen van het dna van ­dierlijke tumorvirussen

1968 postdoctoraal onderzoek, ­California Institute of Technology, Pasadena

1974-1979 lector fundamentele tumorvirologie Leiden

1979-2000 hoogleraar moleculaire carcinogenese in Leiden

2000-2013 consultant bij Crucell

Onderscheidingen

- Akzoprijs voor research naar ­adenovirussen (1975)

- Beijerink Virologiemedaille (1978)

- Robert Kochprijs voor biomedische wetenschappen (1989)

- Award Japan Foundation for ­Promotion of Cancer Research (1989)

-Ridder in de Orde van de ­Nederlandse Leeuw

- Lid Koninklijke Nederlandse ­Akademie van Wetenschappen

- Lid Koninklijke Hollandsche Maatschappij der Wetenschappen

Ronald Brus

Beeld Marc Driessen

1963 geboren in Pijnacker

1989 doctoraal geneeskunde in ­Groningen

1990-1994 medisch directeur van Italiaanse farmaceut Zambon

1994-1996 arts-productplanner Forest Laboratories, New York

1997-2004 chief business officer Crucell

2000-2005 lid raad van commis­sarissen Galapagos Genomics, spin-out van Crucell

2004-2010 ceo Crucell

2010-2011 lid raad van commis­sarissen Galapagos Genomics

2012-heden oprichter/ceo bedrijf in experimentele medicijnen ­MyTomorrows

Domenico (Dinko) Valerio

Beeld Marc Driessen

1956 geboren in Amsterdam

1982 doctoraal biologie aan de UvA

1986 promotie als moleculair ­bioloog in Leiden

1985-1987 werkzaam in de VS bij Genentech en het Salkinstituut

1987-1992 onderzoeker TNO

1992 hoogleraar gentherapie in Leiden

1992-2004 oprichter/ceo IntroGene (later Crucell)

1999 medeoprichter Galapagos Genomics, spin-out van Crucell

2000 brengt Crucell naar de beurs (Nasdaq en Euronext) en haalt 144 miljoen euro op

2005-2016 medeoprichter/partner Aescap Venture, Venture Capital firma

2012-heden medeoprichter en ­voorzitter raad van bestuur ProQR Therapeutics NV

2012-heden mentor/coach ­(startende) biotechondernemers

- Lid Koninklijke Hollandsche Maatschappij der Wetenschappen

Meer over

Wilt u belangrijke informatie delen met Het Parool?

Tip hier onze journalisten


Op alle verhalen van Het Parool rust uiteraard copyright. Linken kan altijd, eventueel met de intro van het stuk erboven.
Wil je tekst overnemen of een video(fragment), foto of illustratie gebruiken, mail dan naar copyright@parool .nl.
© 2020 DPG Media B.V. - alle rechten voorbehouden